Resumo
Esta revisão fornece uma visão geral dos fitocanabinóides à base de cannabis, com foco em seus mecanismos de ação, aplicações terapêuticas e processos de produção, juntamente com os fatores ambientais que afetam sua qualidade e eficácia. Fitocanabinóides como THC (∆9-tetrahidrocanabinol), CBD (canabidiol), CBG (canabigerol), CBN (canabinol) e CBC (canabicromeno) apresentam potencial terapêutico significativo no tratamento de várias condições de saúde física e mental, incluindo dor crônica, epilepsia, doenças neurodegenerativas, distúrbios de pele e ansiedade. O cultivo de cannabis desempenha um papel crucial na determinação dos perfis canabinóides, com o cultivo interno oferecendo mais controle e consistência do que os métodos ao ar livre. Fatores ambientais como luz, água, temperatura, umidade, gerenciamento de nutrientes, CO2 e o método de secagem utilizado são fundamentais para otimizar o conteúdo de canabinóides em inflorescências. Esta revisão descreve a necessidade de uma transferência de dados mais ampla entre a indústria da saúde e a produção tecnológica, especialmente em termos de quais concentrações e proporções de canabinóides são eficazes no tratamento. Essa transferência de dados forneceria aos produtores informações sobre quais parâmetros ambientais devem ser manipulados para obter o produto final necessário.
Palavras-chave:
1. Introdução
Os canabinóides chamados fitocanabinóides se originam de plantas, incluindo Cannabis sativa (cânhamo), e têm potencial terapêutico potente no tratamento de várias condições médicas [1]. O cânhamo tem sido usado em todo o mundo como fonte de alimentos e fibras têxteis desde os tempos antigos, com maior reconhecimento de suas propriedades medicinais [2]. Desde o século 19, distúrbios como epilepsia, enxaqueca, asma, neuralgia, fadiga e insônia têm sido tratados usando cannabis, com fitocanabinóides desempenhando um papel vital [3]. O cérebro humano responde aos fitocanabinóides através de receptores canabinóides (CBx), que fazem parte do sistema endocanabinóide [2]. O sistema endocanabinóide, composto das enzimas envolvidas na produção e degradação de endocanabinóides, receptores canabinóides (CB1 e CB2) e ligantes endógenos (endocanabinóides), é essencial para preservar a homeostase em vários processos fisiológicos. Essa correlação permite que os compostos afetem as funções metabólicas, imunológicas, nervosas, de equilíbrio energético, sono, memória ou humor.
O conteúdo de fitocanabinóide cobre quase 25% de todos os produtos químicos identificados na composição da cannabis. Até agora, mais de 120 foram classificados com o potencial de descobrir mais, dada a crescente popularidade deste campo nas últimas décadas [1]. Os fitocanabinóides mais amplamente estudados são o canabidiol (CBD) e o ∆9-tetrahidrocanabinol (∆9-THC). O primeiro é um composto não psicoativo que exibe potenciais propriedades anti-inflamatórias, neuroprotetoras e ansiolíticas. ∆9-THC é conhecido por seus efeitos psicoativos e por possuir propriedades analgésicas e antieméticas. Uma ampla gama de fitocanabinóides adicionais mostrou efeitos farmacológicos intrigantes, incluindo canabicromeno (CBC), canabigerol (CBG) e canabinol (CBN).
Além de seus efeitos no sistema endocanabinóide, os fitocanabinóides são estudados por sua capacidade de modificar canais iônicos, receptores neurotransmissores e vias antioxidantes. A complexa interação entre fitocanabinóides e sistemas biológicos oferece esperança de novas abordagens de tratamento e lança as bases para novos desenvolvimentos na medicina baseada em canabinóides [4].
O tema do cultivo de cannabis e extração de canabinóides vem ganhando tremenda popularidade nos últimos anos, reunindo muitas áreas interdisciplinares de conhecimento. Por um lado, pesquisas detalhadas estão sendo realizadas sobre os efeitos dos canabinóides no tratamento de várias condições médicas, enquanto, por outro lado, tecnologias relacionadas ao cultivo de cânhamo estão sendo desenvolvidas, que têm um impacto fundamental na qualidade e composição dos produtos finais. Analisar como diferentes parâmetros de cultivo e processos tecnológicos afetam o conteúdo canabinóide do produto final fornece uma melhor compreensão de seu potencial terapêutico. Vale a pena notar que as diferenças na composição dos canabinóides, que podem ser de até 25% entre os produtos da mesma cepa de cannabis, ressaltam a necessidade de mais pesquisas sobre como os fatores ambientais e de processo afetam a qualidade do produto final [5]. A integração desses dois campos - as propriedades médicas dos canabinóides e a tecnologia de seu cultivo e produção - é essencial para otimizar os métodos de produção e garantir a alta qualidade e eficácia dos produtos de cânhamo.
Esta revisão se concentra na combinação de duas áreas relacionadas aos canabinóides bioativos: médico e tecnológico. Por um lado, são apresentados o potencial terapêutico de vários canabinóides, seu mecanismo de ação e a forma de preparações usadas no sistema de saúde. Por outro lado, do lado tecnológico, apresentamos os parâmetros ao longo do ciclo de vida de um produto canabinóide que pode ser manipulado para alcançar a formulação final desejada.
2. Visão Geral dos Fitocanabinóides à Base de Cannabis
2.1. O Sistema Endocanabinóide (ECS)
Os efeitos biológicos dos fitocanabinóides em humanos estão relacionados à neuromodulação do sistema endocanabinóide (ECS) pela interação com vários receptores [6]. O ECS pode ser dividido em três partes principais. A primeira parte consiste nos dois receptores acoplados à proteína G do domínio de 7 transmembrana: receptor canabinóide tipo 1 (CB1) e receptor canabinóide tipo 2 (CB2). A segunda parte inclui os ligantes endógenos (endocanabinóides). A terceira parte compreende as enzimas responsáveis pelo metabolismo endocanabinóide [7]. O sistema ECS está envolvido na manutenção da homeostase no corpo humano. Manifesta-se pelo seu impacto em vários sistemas, desde manter a temperatura corporal adequada até influenciar o humor e fortalecer o sistema imunológico. No entanto, o ECS afeta muito mais do que apenas processos fisiológicos. Entre as áreas que influencia estão ansiedade, comportamento alimentar/apetite, comportamento emocional, depressão, funções nervosas, neurogênese, neuroproteção, recompensa, cognição, aprendizado, memória, sensação de dor, fertilidade, gravidez e desenvolvimento pré e pós-natal. Também foi observado que há alguma influência no desenvolvimento fisiopatológico de certas doenças, incluindo tumores, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas [8]. Como resultado, está recebendo cada vez mais atenção da comunidade científica.
2.2. Tetrahidrocanabinol (∆9-THC)
O THC mostra uma ampla gama de efeitos, que são descritos na Tabela 1. A tabela ilustra como o THC opera através de receptores específicos e as respostas biológicas resultantes que ele desencadeia. O tetrahidrocanabinol (∆9-THC) é uma das principais substâncias ativas presentes na Cannabis sativa [9]. Ele interage com o ECS ligando-se aos receptores CBR1 e CBR2 [10]. Seu precursor ácido é THCA-A (ácido ∆9-tetrahidrocanabinólico A) [9]. O THCA-A também é armazenado em tricomas glandulares de flores e folhas, que constitui a parte principal do THC total na Cannabis sativa [11]. Além disso, à medida que a planta se torna madura, ela atua como um fator indutor de necrose. À medida que o THCA-A é armazenado e fermentado, ele forma o THC através do processo de descarboxilação. Se fosse ainda mais exposto à temperatura e à luz, se transformaria em canabinol [12]. A descarboxilação não enzimática pode ocorrer durante a fumação de material vegetal [13]. No entanto, todo o composto não passa pelo processo de descarboxilação. É por isso que pode ser encontrado nos fluidos corporais de uma pessoa que fuma Cannabis sativa. É considerado um marcador, que pode mostrar se a pessoa usou THC sintético ou cannabis [12].
Tabela 1. O mecanismo de ação do THC.
O THC administrado ocasionalmente causa aumento da atividade neuronal, aumentando a quantidade de dopamina. No entanto, a exposição a longo prazo ao THC causa redução da concentração de dopamina e, consequentemente, redução da atividade neuronal [26].
O efeito do THC na serotonina também pode ser observado. Em concentrações mais altas de THC, a inibição da absorção de serotonina foi observada. No entanto, com o abuso crônico de THC, a velocidade máxima da absorção de serotonina aumenta [27].
2.3. Canabidiol (CBD)
Ao contrário do THC, o Canabidiol (CBD) não tem efeitos psicoativos, mas ainda afeta o ECS. Isso se manifesta na influência em vários tipos de receptores, como mostrado na Tabela 2, que também detalha os efeitos correspondentes. Entre a ampla gama de efeitos em vários receptores, os mais notáveis são os receptores CB1 e CB2. O CBD atua como um modulador alostero negativo do receptor CB1. Tem um efeito agonista no receptor CB2. O CDB também tem um efeito agonista no 5-HT1A e no α1-Adrenérgico α1-Adrenérgico. O CBD é um inibidor dos receptores GPR55, bem como dos canais TRPM8. No entanto, é um ativador de receptores PPARγ e canais TRP [28].
Tabela 2. Visão geral dos receptores de CBD, mecanismos e efeitos associados.
2.4. Canabigerol (CBG)
O canabigerol (CBG) é um fitocanabinóide que, semelhante ao anterior, não tem propriedades psicotrópicas. Ocorre na cannabis em quantidades rastrais. Seu precursor é o ácido canabigerólico. O CBG atua como um agonista parcial dos receptores canabinóides CB1 e CB2. Mas também afeta outros receptores, como os canais TRPV1, TRPV2, TRPA1 e TRPM8. Além disso, a ativação de receptores α2-adrenérgicos pelo CBG nos rins e o bloqueio dos receptores 5-HT1A por esse composto no cérebro também foram observados. A pesquisa mais recente mostra que o CBG tem um efeito estimulante do apetite em ratos. Também é importante que nenhum efeito negativo tenha sido observado após tal administração. Além disso, a pesquisa mais recente mostra que o CBG tem um efeito estimulante do apetite em ratos. Também é importante que nenhum efeito negativo tenha sido observado após tal administração. Além disso, a CBG é postulada por ter efeitos antiepilépticos [34].
2.5. Canabinol (CBN)
O canabinol (CBN) é produzido como resultado da degradação oxidativa do Δ9-THC durante o envelhecimento ou exposição à luz. Tem efeitos psicoativos fracos. Liga-se aos receptores CB1 e CB2, em relação aos quais tem um efeito agonista parcial. Também foi demonstrado que a CBN afeta outros receptores da ECS. CBN é um agonista do canal TRPA1 e também um antagonista do canal TRPM8 [35].
2.6. Canabicromeno (CBC)
O canabicromeno (CBC) é um fitocanabinóide que não tem propriedades psicoativas. Embora seja um dos canabinóides menos importantes encontrados na cannabis, ainda tem uma série de potenciais benefícios terapêuticos e para a saúde. Isso está relacionado principalmente ao seu efeito nos canais TRPA1. O CBC é o agonista mais forte dos canais TRPA1 [24]. No entanto, quando se trata de receptores CB1 e CB2, tem baixa afinidade em relação a eles. Portanto, seus efeitos biológicos não estão relacionados aos receptores CB1 e CB2.
Entre outros canais influenciados pela CBC, também podemos distinguir os canais TRPV3 e TRPV4, que também são ativados pela CBC. No entanto, os canais TRPM8 são inibidos. Vale a pena enfatizar que o efeito nesses canais não é tão forte quanto nos canais TRPA1.
3. Potencial Terapêutico de Fitocanabinóides em Tratamento de Condições de Saúde Física e Mental
Os fitocanabinóides, devido ao seu mecanismo multifuncional de ação no corpo humano, mostram muitas aplicações potenciais na medicina [36,37]. Eles demonstram um efeito benéfico em muitos estados de doença, tanto somáticos quanto mentais. Os estados de doenças somáticas em que os fitocanabinóides podem ser usados incluem dor de vários tipos [12], muitas doenças neurodegenerativas [38], epilepsia [39,40], câncer [41], doenças reumáticas [42], doenças de pele [43], doenças gastrointestinais [44], náuseas [45] e muitas outras [46]. Quando se trata de doenças mentais, os fitocanabinóides podem ser usados em doenças como depressão, ansiedade e distúrbios do sono [47,48]. A seção a seguir do artigo descreve várias aplicações potenciais importantes de fitocanabinóides individuais em doenças somáticas e mentais, que são importantes do ponto de vista epidemiológico e civilizacional.
3.1. ∆9-THC
3.1.1. Controle da dor
O conhecido potencial terapêutico do THC é reduzir a dor crônica [49.50]. O padrão atual de tratamento para dor crônica envolve analgésicos opióides, que têm muitos efeitos colaterais graves, incluindo náuseas, sedação, hiperalgesia induzida por opióides, depressão do centro respiratório e dependência de opióides. Devido a isso, os canabinóides podem substituir os opioides no futuro no tratamento da dor [49,50,51]. O THC induz analgesia interagindo com pelo menos três alvos: receptores CB1, CB2 e Gly [49]. O receptor CB1 é, no entanto, o alvo que o THC ativa com a maior potência; os receptores CB1 são abundantes em neurônios sensoriais nociceptivos e não nociceptivos do gânglio da raiz dorsal (DRG), da medula espinhal, do cérebro, dos mastócitos, das células de defesa dos macrófagos e do gânglio do trígeminal (TG) [49,51]. O receptor CB1 é responsável pelos efeitos psicotrópicos do THC [6]. O THC ativa o receptor CB1 como um agonista parcial e modula as funções neuronais reduzindo a liberação de neurotransmissores pré-sinápticos (por exemplo, glutamato, GABA e acetilcolina). Os receptores CB2 não são altamente expressos nessas regiões; no entanto, eles são aumentados quando há dano no nervo periférico [51]. A ativação do receptor CB2 reduz a dor inflamatória [50].
Estudos mostram que a inalação aguda de THC (0,5-1 mg) produz maior analgesia em comparação com o placebo em pacientes com dor crônica e causa apenas efeitos colaterais leves que se resolvem espontaneamente [49,52]. O THC pode reduzir a dor agindo de diferentes maneiras; tem a capacidade de inibir a síntese de prostaglandina E-2, aumentar a produção cerebral de 5-hidroxitriptamina (5-HT), alterar a função dopaminérgica e inibir a liberação de glutamato pré-sinapticamente [51]. O efeito analgésico do THC foi bem descrito em estudos com roedores para o tratamento da dor patológica e relacionada ao trauma [49,53]. O THC também mostrou um efeito positivo em pacientes com fibromialgia, com sintoma e alívio da dor observados [42,54].
Por outro lado, vale a pena ressaltar que os eventos adversos da cannabis, como fadiga, taquicardia e tontura, são atribuídos principalmente ao THC; portanto, a dose diária total equivalente de THC geralmente deve ser limitada a 30 mg/dia ou menos, de preferência combinada com CBD [51]. Diferentes doses e rotas de administração de CBD têm efeitos diferentes na bioatividade do THC [49].
3.1.2. Convulsões
O THC (30 mg/kg i.p.) reduz as convulsões quimicamente induzidas em ratos através de um mecanismo dependente do receptor CB1 [49,55]. Os agonistas do receptor THC e CB1 reduzem a transmissão excitatória e a superexcitação do hipocampo conhecida por causar convulsões; no entanto, devido aos efeitos colaterais do THC, os estudos se moveram para direcionar a sinalização eCB e o local alostérico do receptor CB1 [49]. Existem, no entanto, novos estudos que podem sugerir a utilidade do THC no tratamento da epilepsia resistente ao tratamento em crianças [39].
3.1.3. Doenças Neurodegenerativas
O potencial do THC no tratamento de doenças neurodegenerativas pode ser grande. Relatórios científicos sugerem que o THC pode encontrar aplicação no tratamento de doenças como a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer e a esclerose múltipla [29,38,46,56]. Estas são doenças particularmente importantes devido ao número crescente de novos casos a cada ano, bem como ao seu possível curso clínico grave [57]. Há também relatos isolados sobre o efeito do THC em outras doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica, mas eles não são descritos abaixo devido à pequena quantidade de pesquisas e evidências científicas [46]. O uso potencial do THC nas doenças neurodegenerativas mais comuns mencionadas anteriormente é descrito com mais detalhes abaixo.
· Doença de Parkinson
O THC mostrou efeitos neuroprotetores em estudos pré-clínicos. Ele reduziu a resposta de morte celular após a indução com toxinas projetadas para induzir o estresse oxidativo, como o paraquat [58]. Em estudos com roedores, em um modelo de doença de Parkinson, o THC administrado por via intraperitoneal mostrou o potencial de aumentar os níveis de dopamina na substância negra [59]. Em ensaios clínicos, no entanto, os efeitos do THC ainda não foram claramente descritos [60]. Por exemplo, no estudo que examinou o uso de THC e CBD em pacientes com doença de Parkinson que receberam tratamento com THC/CBD, os resultados mostraram redução da ansiedade, dor e melhor sono em pacientes com DP [61]. No entanto, esses indivíduos também apresentaram aumento dos sintomas não motores e dificuldades cognitivas. Estudos clínicos adicionais em uma grande população são necessários para avaliar com mais precisão os efeitos do THC na doença de Parkinson em humanos.
· Esclerose Múltipla
Há estudos que revelaram que a cannabis também pode retardar os processos neurodegenerativos na esclerose múltipla [62]. A administração de um spray de oromucosal que contém THC e CBD em uma proporção de 1:1 levou a uma diminuição na espasticidade e no alívio da dor em pacientes com EM, de acordo com os resultados da pesquisa clínica [38,63].
· Doença de Alzheimer
Alguns estudos mostraram que o THC demonstrou atividade de agregação anti-amilóide, promoveu a destruição do Aβ intracelular, inibiu a reação inflamatória e bloqueou a atividade da acetilcolinesterase [38]. As funções cognitivas em camundongos idosos melhoraram após o tratamento com uma dose baixa de THC [64]. Mais pesquisas são necessárias para confirmar o efeito positivo do THC em pacientes com doença de Alzheimer.
3.1.4. Náusea
A adição de THC:CBD oral aos antieméticos padrão foi associada a menos náuseas e vômitos em pacientes com tratamento de quimioterapia [45].
3.1.5. Alteração do Gosto/Apetite
Pacientes com DII (doença inflamatória intestinal) estão em um grupo de alto risco de má nutrição e desnutrição [44]. Foi realizado um estudo que examinou os efeitos da cannabis medicinal no apetite em pacientes com DII [44]. A cannabis medicinal para pacientes que foram tratados para aumentar o apetite continha concentrações mais altas de THC. Os resultados mostraram que um terço dos pacientes ao que seguiram essa terapia relatou um aumento significativo em seu apetite após 3 meses, com um aumento modesto no IMC após 6 meses.
3.1.6. Qualidade do sono
O THC pode ter um efeito dependente da dose no sono; acredita-se que doses baixas reduzem a latência do início do sono e aumentam o sono de ondas lentas e o tempo total de sono; no entanto, altas doses tendem a causar distúrbios do sono e aumentar os sintomas de insônia [65]. O THC administrado por via oral mostrou potencial no tratamento de distúrbios do sono em pessoas que sofrem de transtorno de estresse pós-traumático [66]. Os efeitos de dois suplementos dietéticos diferentes de gel macio foram estudados, um com níveis mais baixos de THC e mais altos de outros botânicos, e o outro com THC mais altos e níveis mais baixos de outros botânicos, no distúrbio do sono em comparação com o placebo [67]. Essas duas formulações continham a mesma quantidade de CBD, CBN e L-teanina. O primeiro conjunto continha quantidades menores de THC (0,35 mg) e quantidades maiores de GABA (150 mg), óleo de lúpulo (75 mg) e óleo de valeriana (75 mg). A segunda fórmula continha 0,85 mg de THC, 125 mg de GABA, 20 mg de óleo de lúpulo e 20 mg de óleo de valeriana. Depois de tomar esses kits por 4 semanas, os participantes foram solicitados a preencher pesquisas on-line sobre seu sono, contendo problemas sobre o assunto de seus sentimentos de ansiedade, estresse, dor e bem-estar geral. Os resultados mostraram que houve uma diferença significativa no efeito entre a primeira fórmula e o controle placebo; no entanto, não houve diferença significativa no efeito em quaisquer resultados de saúde entre a segunda fórmula e o controle placebo. Isso mostra que as cepas com THC mais baixo podem ser mais eficazes na promoção do sono, o que confirma o efeito dependente da dose [68].
É importante lembrar que a base de pesquisa que confirma o efeito positivo do THC e dos canabinóides em geral na qualidade do sono ainda é muito pequena, mas olhando para os resultados promissores de estudos individuais, é necessário dedicar mais tempo a esse tópico no futuro [69].
3.1.7. Ansiedade
Vale ressaltar que a cannabis rica em THC induz ansiedade, mas doses baixas são potencialmente ansiolíticas [65,67].
3.2. CBD
3.2.1. Controle da dor
O CBD provou ser seguro e causa apenas efeitos adversos leves em humanos, como ataxia, sedação, náusea, dor de cabeça ou diminuição do apetite [70]. Acredita-se que o CBD controle a dor através de diferentes mecanismos; por exemplo, interagindo com o potencial do receptor transitório vanilóide-1 (TRPV-1) ou o receptor de capsaicina como um agonista, o que resulta na inibição da enzima hidrolase da amida de ácido graxo (FAAH), que é responsável pela hidrólise da anandamida e inibe sua recaptação. A anandamida é um canabinóide endógeno que mostra afinidade com os receptores CB1 e CB2. O CBD também pode melhorar os efeitos anti-inflamatórios diminuindo os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS), fator de necrose tumoral (TNF-α) e citocinas pró-inflamatórias [51].
Vários estudos relataram que em roedores saudáveis submetidos a uma experiência dolorosa, a administração de CBD pode diminuir a experiência nociceptiva. Em um modelo de camundongo de lesão do nervo ciático, a administração de gelatina contendo CBD reduziu significativamente a alodinia até 3 semanas após a cirurgia. Em ratos, após a ligadura do nervo espinhal L5, o CBD suprimiu a dor neuropática crônica. O CBD também pode influenciar a redução da dor na dor inflamatória e relacionada à artrite [70].
Em humanos, o CBD (300 mg/oral/diário) previne a neuropatia periférica aguda e transitória induzida por quimioterapia [49]. Um gel transdérmico contendo CBD em pacientes com dor neuropática periférica causou alívio da dor, bem como o alívio de sensações de frio e coceira; no entanto, a maioria dos estudos clínicos descreve a eficácia da coadministração de CBD e Δ9-THC [70]. Para avaliar melhor a utilidade do CBD no tratamento da dor, são necessários mais estudos em humanos.
3.2.2. Epilepsia
As meta-análises disponíveis indicam que o CBD é o canabinóide mais eficaz, reduzindo a frequência de convulsões (SF) em condições experimentais e clínicas [40]. O CBD pode ser eficaz em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento, especialmente em pacientes com síndrome de Dravet e Lennox-Gastaut, como uma terapia adjuvante para seus medicamentos antiepilépticos atuais [40,49]. Alguns estudos mostraram que doses adicionais de CBD oral por 3 meses podem, em alguns casos, reduzir a frequência semanal de convulsões em quase 50% [46].
3.2.3. Regeneração do músculo esquelético
O CBD pode afetar a regeneração muscular. O estudo examinou o efeito da suplementação de CBD na Regeneração do Músculo Esquelético após o Treinamento Intensivo de Resistência [71]. Os resultados da pesquisa mostraram que os participantes que tomaram CBD tiveram níveis sanguíneos mais baixos de marcadores de danos musculares, como creatina quinase e mioglobina 72 horas após o treinamento [71]. Além disso, esse grupo foi capaz de retornar aos seus níveis máximos de força mais rápido do que o grupo placebo.
3.2.4. Doenças Neurodegenerativas
Devido aos seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, o CBD pode ter um impacto positivo em muitas doenças neurodegenerativas [3.56,72]. Este trabalho, no entanto, se concentra no uso de CBD nos mais comuns, nos quais a maioria das pesquisas foi realizada. Descrevemos o uso potencial do CBD na doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose múltipla da seguinte forma. Há também relatos individuais de um efeito positivo do CBD na esclerose lateral amiotrófica e na doença de Huntington, mas devido ao pequeno número de estudos e às conclusões pouco claras desses estudos, essas questões não foram descritas com mais detalhes neste artigo [46].
· Doença de Parkinson
O CBD pode melhorar o funcionamento de pessoas com doença de Parkinson [29]. Foi relatado que o CBD reduziu os sintomas psicóticos; no entanto, o número de ensaios clínicos permanece limitado [38,73]. Um pequeno estudo de Chagas et al. em pessoas com doença de Parkinson fornece evidências preliminares dos efeitos positivos do CBD nesta doença. Os pacientes receberam CBD por via oral por 6 semanas. Os resultados mostraram que o CBD melhorou a qualidade geral de vida nesses pacientes, além de ter um efeito positivo na qualidade do sono em pacientes com DP com transtorno do comportamento do sono REM [72,74].
· Esclerose Múltipla
Estudos pré-clínicos mostram que, graças ao efeito imunomodulador do CBD, ele pode inibir o início e a progressão da esclerose múltipla [38]. Em estudos de roedores em um modelo de esclerose múltipla, efeitos desejáveis foram obtidos após a administração simultânea de CBD e THC em comparação com essas substâncias administradas separadamente [75]. Alguns estudos em humanos confirmam o efeito positivo da combinação de CBD e THC na redução da espasticidade em pessoas com esclerose múltipla [3,63,76]. Seu potencial também pode estar relacionado à redução da dor associada à esclerose múltipla, mas outros ensaios clínicos em grandes populações também são necessários a esse respeito [63,75].
· Doença de Alzheimer
O CBD também pode ter influência no curso da doença de Alzheimer [1,32,72]. Estudos realizados em roedores mostram que o CBD é capaz de reduzir a inflamação causada pela neurotoxicidade do peptídeo beta amilóide (Aβ) e aumentar a sobrevivência e a neurogênese do hipocampo de rato e camundongo [32]. Um estudo de 2022 sobre um modelo de camundongo da doença de Alzheimer mostrou que a administração intraperitoneal de CBD teve um efeito positivo na memória espacial e reduziu comportamentos semelhantes à ansiedade [72,77]. Mais pesquisas são necessárias para avaliar melhor os efeitos do CBD na doença de Alzheimer em humanos.
3.2.5. Doenças de pele
Todas as classes de canabinóides interagem com os receptores canabinóides localizados na pele e regulam as vias, que afetam o metabolismo dos apêndices cutâneos e das células cutâneas [78]. Os canabinóides podem afetar a pele em muitos níveis; eles podem influenciar a secreção hormonal interagindo com os receptores celulares ou indiretamente, influenciando as respostas ao estresse [79]. Estudos mostram que, devido aos efeitos antioxidantes e modulantes do CBD no sistema endocanabinóide, ele pode resgatar queratinócitos e melanócitos da citotoxicidade induzida por UV-B [43]. O CBD mostrou a maior atividade para inibir a proliferação de queratinócitos entre Δ9-THC, CBD, CBG e CBN [26]. Vale ressaltar que em pacientes com psoríase, quando há um aumento no estresse oxidativo nos granulócitos e no soro, o CBD tende a aumentar o estado oxidativo, o que pode sugerir seu uso potencial como antioxidante [43,79,80]. Outro impacto do CBD, que tem um efeito anti-inflamatório, sugere sua utilidade no tratamento da acne [81,82]. Estudos mostram que o CBD foi capaz de inibir a síntese excessiva de lipídios (lipogênese) em culturas de sebócitos e reduzir as concentrações de citocina inflamatória TNF-α [81,82].
3.2.6. Função hepática/Resistência à insulina
O sistema endocanabinóide em modelos animais de obesidade e em estudos selecionados de humanos parece ser regulado para cima, e acredita-se que possa contribuir para um fenótipo metabólico desfavorável [83]. Abbotts et al. realizaram um estudo que mostrou que tomar CBD após uma refeição pode ter um efeito benéfico na resposta de insulina e triglicerídeos [83].
3.2.7. Alteração do Gosto/Apetite
A alteração do paladar é um efeito adverso comum da quimioterapia [84]. Um estudo que examinou os efeitos do CBD na prevenção de alterações do paladar em pacientes com câncer foi realizado [84]. Os resultados mostraram que os pacientes que receberam CBD tiveram uma melhor capacidade de diferenciar entre gostos fortes e fracos após três ciclos de quimioterapia em comparação com o grupo placebo.
3.2.8. Qualidade do sono
Outros autores examinaram a suplementação de canabidiol na qualidade do sono [85]. Os resultados mostraram que a ingestão diária de 50 mg de CBD, 1 a 1,5 horas antes do início do sono, leva a uma melhoria significativa da qualidade do sono percebida em comparação com um grupo placebo. O mecanismo potencial de ação, neste caso, provavelmente está relacionado à ativação dos receptores CB1, que podem ser encontrados em regiões cerebrais envolvidas no ciclo sono-vigília. Acredita-se que sua ativação cause um aumento na quantidade de ondas lentas e sono REM.
Outros estudos pesquisaram a influência do canabidiol na qualidade do sono [86]. Participantes com distúrbios do sono tomaram CBD ingerido por via oral, sozinhos ou com CBN adicional por 4 semanas. Os resultados confirmam o impacto positivo do CBD na redução de distúrbios do sono; no entanto, esses efeitos não excedem os de 5 mg de melatonina. Vale a pena notar que doses adicionais de canabinóides menores, como o CBN, não afetaram os efeitos terapêuticos do CBD. Os resultados acima sugerem que os distúrbios do sono podem ser um nicho no qual o CBD encontrará ampla utilidade no futuro.
3.2.9. Ansiedade
Estudos únicos mostram que o CBD pode ter efeitos ansiolíticos [49,87,88]. Acredita-se que os efeitos ansiolíticos sejam causados pela ativação de diferentes mecanismos de ação, dependendo da dose [87]. Acredita-se que os efeitos ansiolíticos agudos do CBD em doses baixas e intermediárias sejam causados pela integração com a ativação do receptor 5-HT1A, e acredita-se que doses mais altas de CBD envolvam a ação do antagonismo do receptor TRPV1. Resultados preliminares sugerem a eficácia do CBD na redução da ansiedade em pessoas com transtorno de ansiedade social e TEPT [87,88].
3.2.10. Psicose
Há algumas evidências sugerindo que o CBD pode atenuar os sintomas paranóicos induzidos pelo THC [65,68]. Além disso, estudos individuais mostraram efeitos positivos do CBD como monoterapia em pacientes com esquizofrenia. O efeito de reduzir os sintomas positivos e negativos foi comparável aos medicamentos antipsicóticos [89]. É importante lembrar que mais pesquisas são necessárias para avaliar melhor a utilidade do CBD no tratamento da psicose.
3.3. CBG
3.3.1. Controle da dor
Pesquisas recentes em camundongos com membros fraturados sugerem que o CBG tem o potencial de atenuar a dor pós-fratura de forma eficiente e promover a cicatrização óssea [90]. A neuropatia periférica induzida por cisplatina (CIPN) pode ser outra condição em que a CBG pode ser usada [91]. Outros estudos de camundongos mostram que a CBG reduz eficientemente a dor neuropática em um modelo de camundongo de CIPN em camundongos machos e fêmeas sem o desenvolvimento de tolerância e sem a necessidade de aumentar a dose [91]. Provavelmente por causa de sua capacidade de atuar como efeitos agonistas parciais nos receptores CB2, a CBG também pode ter um efeito anti-inflamatório, por isso pode ter o potencial de reduzir a dor associada à inflamação [92].
3.3.2. Alteração do Gosto/Apetite
A CBG pode ser útil no tratamento da caquexia induzida por quimioterapia [78,93]. Estudos em roedores mostram que o CBG tem o potencial de estimular o apetite em ratos saudáveis sem efeitos colaterais neuromotores em um modelo de fenótipo caquético agudo induzido pela cisplatina e pode reduzir a perda de peso induzida pela cisplatina [78,93].
3.3.3. Doenças de pele
Estudos mostram que a CBG pode ter um efeito dependente da dose para inibir citocinas inflamatórias, como IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α em resposta a indutores inflamatórios, como luz ultravioleta e luz solar, mas também fatores de crescimento angiogênico [78,94]. Além disso, em comparação com o CBD, o CBG exibe o dobro da atividade antioxidante, mas tem um efeito um pouco menor quando se trata da inibição da proliferação de queratinócitos [79]. Um estudo usando equivalentes de pele humana demonstrou que o CBG reduz efetivamente as espécies reativas de oxigênio (ROS) em fibroblastos dérmicos humanos, sendo quase 1800 vezes mais eficaz do que o ácido ascórbico (vitamina C) a esse respeito [80,94]. Graças aos efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e antimicrobianos do CBG, ele pode ter um papel significativo no tratamento da Dermatite Atópica [79].
3.3.4. Doenças Neurodegenerativas
VCE-003, um derivado da cinona CBG, também demonstrou atividade neuroprotetora em vários modelos experimentais da doença de Huntington e da doença de Parkinson [94].
3.3.5. Função hepática/Resistência à insulina
Bzdęga et al. realizaram um estudo onde a administração de CBG na deposição de esfingolipídica no fígado de ratos resistentes à insulina [95]. O modelo de resistência à insulina do rato foi induzido por uma dieta rica em gordura e sacarose. Os resultados mostraram que o tratamento com CBG pode potencialmente prevenir a esteatose hepática e pode ter um impacto positivo na sensibilidade à insulina, influenciando a síntese, degradação e transporte de esfingolipídios no fígado.
3.4. CBN
3.4.1. Doenças de pele
A CBN tem a capacidade de inibir a proliferação excessiva de queratinócitos, ligeiramente menor que o CBD, mas mais forte do que o Δ9-THC e o CBG, por isso tem um grande potencial para ser usado no tratamento da psoríase [79].
3.4.2. Doenças Neurodegenerativas
Porphytomonas gengivalis é um importante patógeno bacteriano associado à doença de Alzheimer esporádica [38]. A CBN mostrou efeitos anti-inflamatórios ao suprimir a liberação induzida por P. gengivalis de citocinas pró-inflamatórias, como IL-12 p40, IL-6, IL-8 e TNFα [38]. Também pode ter efeitos protetores na homeostase mitocondrial, o que pode confirmar adicionalmente sua utilidade em doenças neurodegenerativas [96].
3.5. CBC
3.5.1. Controle da dor
A CBC mostra a capacidade de atuar como um agonista do receptor CB2, bem como dos canais iônicos TRPA1, TRPV1, TRPV3 e TRPV4 [97]. Também pode interagir com CB1 e receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPARs); alguns desses receptores estão envolvidos no controle da dor. Pesquisas realizadas em camundongos por Raup-Konsavage et al. mostraram que o hemograma completo tem amplas propriedades de controle da dor; foi capaz de reduzir a dor neuropática, aguda, inflamatória e radiante por calor [97].
3.5.2. Doenças de pele
A cec também tem o potencial de inibir a atividade proliferativa dos ceratócitos e tem efeitos anti-inflamatórios, o que lhe dá o potencial de ser usado no tratamento da psoríase e da acne [79].
3.6. Resumo
Como pode ser observado nas informações apresentadas acima, o uso potencial de canabinóides no tratamento de várias condições é extenso. Um resumo dos estudos realizados, as doses terapêuticas utilizadas e seu efeito no sintoma examinado está resumido na Tabela 3.
Tabela 3. Resumo dos canabinóides usados no tratamento e suas dosagens para condições específicas. Pode.—tipo de fitocanabinóide; Ref.—referências.
4. Principais Parâmetros Do Processo De Produção Que Afetam O Perfil Fitocanabinóide
Para descrever adequadamente os parâmetros de produção tecnológica que afetarão o perfil fitocanabinóide, é necessário distinguir entre as várias etapas de fabricação ao longo do processo de obtenção do produto canabinóide final. Para fins medicinais, pode ser na forma de inflorescências secas ou na forma de um produto à base de uma mistura extraída de canabinóides do material vegetal seco (ex., em forma de gel ou óleo). O último, além de todas as variáveis que afetam a planta e seu perfil canabidóide durante o cultivo, serão fatores resultantes do método de extração pós-colheita selecionado. Neste estudo, nos concentramos principalmente nos parâmetros que influenciam a qualidade das inflorescências secas finais.
Assim, a Seção 4.2 descreve o processo de cultivo e sua influência no perfil canabinóide, que é comum a cada produto canabinóide, enquanto a Seção 4.3 discute brevemente os métodos de extração e sua influência no conteúdo canabinóide extraído.
4.1. Local de Acumulação no Material Vegetal
As plantas de cannabis acumulam fitocanabinóides em tricomas glandulares, que são distribuídos por todas as partes acima do solo da planta, com as maiores concentrações encontradas em flores femininas (inflorescência) [104]. A inflorescência colhida é então dada para secar e, desta forma, pode ser usada para inalação terapêutica [105]. No entanto, se outra forma de dosagem de canabinóides for usada (gel, óleo, etc.), é necessário realizar um processo de extração da inflorescência seca [106].
4.2. Processo de Cultivo e Influência de Fatores Ambientais no Conteúdo Canabinóide
Cannabis sativa é uma espécie polinizada pelo vento que é altamente alogâmica por natureza. É uma planta dioce, com flores masculinas e femininas desenvolvidas em plantas separadas quando cultivadas naturalmente a partir de sementes [107].
As culturas exclusivamente femininas são preferidas para a produção de canabinóides. As plantas masculinas produzem quantidades muito menores de canabinóides, e as fêmeas polinizadas desviam recursos da produção de canabinóides para o desenvolvimento de sementes. Para evitar esse processo, a remoção de plantas masculinas é necessária com base em suas diferentes estruturas de flores. A cannabis é cultivada em campos, estufas e instalações controladas especializadas que criam um ambiente fechado [108,109,110].
O cultivo de campo oferece várias vantagens, incluindo amplo espaço para o crescimento das raízes e altura irrestrita da planta, bem como acesso à luz solar gratuita e de espectro total, essencial para o desenvolvimento saudável das plantas. No entanto, a imprevisibilidade do clima e das mudanças sazonais dificulta a regulação dos níveis de luz de forma consistente, muitas vezes forçando o uso de iluminação suplementar em estufas. Além disso, esporos e insetos espalhados pelo vento desafiam o controle de doenças e infestações de pragas. Danos por condições climáticas extremas (como inundações, geada, granizo, chuva, vento ou calor extremo) representam riscos adicionais [111]. O potencial de contaminação por pesticidas também é aumentado ao ar livre, seja por deriva ou lixiviação de campos próximos ou pela presença persistente de resíduos de pesticidas proibidos aplicados no passado.
Assim, o cultivo de campo está associado a uma variabilidade interplantal significativa no perfil e conteúdo canabinóide em comparação com os métodos de cultivo interno. Isso resulta em dificuldades na recepção de material reprodutível, o que representa obstáculos em termos de uso medicinal [112]. Isso se reflete em um estudo que compara o conteúdo de canabinóides e sua variabilidade de 19 cultivos internos e 11 em campo [113]. Os resultados comparativos resumos são mostrados na Tabela 4. O cultivo no campo foi associado a um maior teor de THC, CBD e CBN, mas também à sua variabilidade significativa, refletida nos valores de desvio padrão. Curiosamente, o conteúdo de CBG foi semelhante em ambos os tipos de cultivo. Deve-se notar que apenas três variedades de Cannabis se sobrepuseram em ambas as culturas. No entanto, a tendência foi semelhante à mostrada na Tabela 4. Em um estudo comparando três tipos de Cannabis sativa cultivadas ao ar livre e dentro de casa, os dados foram consistentes ao mostrar níveis significativamente mais altos de CBD em amostras de exteriores em comparação com aquelas obtidas dentro de casa [114]. Por outro lado, os níveis de THC eram mais baixos, enquanto os níveis de CBG eram significativamente mais altos em amostras externas [114].
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